Distrofia de Duchenne y de Becker

Las distrofias musculares constituyen un grupo de enfermedades degenerativas, hereditarias y progresivas de los músculos esqueléticos, a diferencia de atrofias neuropáticas, las distrofias no cuentan con el daño de la inervación de los músculos dañados.

Distrofia Muscular de Duchenne

- Es la distrofia muscular más frecuente

Es una enfermedad muscular grave ligada al cromosoma X, que se produce predominantemente en en la infancia y en varones.

Se debe a la ausencia de la distrofina (proteína fundamental para el mantenimiento de la fibra muscular) es por lo tanto una distrofinopatía.

Se caracteriza por ser una debilidad muscular de inicio de la infancia, los pacientes pierden la marcha antes de la adolescencia y el fallecimiento ocurre en la 2da década de la vida por complicaciones respiratorias y en menor medida por problemas cardiacos.

Genética y Fisiopatología

El gen de la distrofina (DMD) en el locus Xp21.2, se localiza en el sarcolema, en su cara interna cuyo peso molecular consta de 427 kDa.

Este se divide en 4 dominios:

- Amino-terminal (la une a la actina)

- Dominio en bastón (+ amplio)

- Dominio rico en cisteína (contiene sitios de anclaje al beta-distroglicano de la membrana)

- Dominio carboxi-terminal (contacta con la distrobrevina)

La distrofina supone un enlace indirecto entre la matriz extracelular y el aparato contráctil de la fibra muscular. Para provocar la distrofia este provoca un daño del sarcolema ante el estrés mecánico, pérdida de a homeostasis del calcio intracitoplasmático y finalmente, degeneración de la fibra muscular.

Lo que ocasiona que la fibra se necrose y os intentos de regeneración son insuficientes hasta que gran parte del tejido muscular normal sea sustituido por tejido fibroadiposo.

Características:

- 65% -> deleción de uno o más exones

- 10% -> duplicación y el resto mutaciones puntuales

- La distrofina se expresa en el músculo esquelético y cardíaco y en menor medida en cerebro, células de Schwan o la retina

Para que se produzca la enfermedad la alteración genética debe romper el marco de lectura del ARNm que sintetiza la proteína, de manera que su síntesis se interrumpe y se degrada ya lo sintetizado.

Si la mutación no rompe el marco de lectura, se produce una proteína en menor cantidad o parcialmente funcional lo que ocasiona una patología más leve, es lo que se le conoce como Distrofia Muscular de Becker.

Manifestaciones Clínicas

- Suele reconocerse durante el tercer año de vida y por lo general, antes del sexto año

Es posible que el primer indicio sea la elevación de la creatincinasa

La falta de distrofina en el músculo esquelético, músculo cardíaco y cerebro origina las principales manifestaciones de la enfermedad.

1. Afectación Motora:

- Se suelen observar en los primeros 3 años de vida

- Niño presenta retraso en la marcha

- Camina pero tiene caídas frecuentes o empieza a caminar e puntillas

- Exploración: debilidad axial al intentar incorporarse en decúbito

- Debilidad en cintura pélvica (que obliga a levantarse del suelo con apoyo de los brazos sobre las piernas - maniobra de Gowers-)

- Leve retracción aquílea o aumento del volumen de los gemelos (palpación -> consistencia gomosa)

- Escápula alada

- Caminan con balanceo de caderas e hiperlordosis lumbar para dar estabilidad

- La pérdida de la marcha se produce antes de los 13 años

- Aparece la disfagia como consecuencia de la debilidad de la musculatura faríngea

2. Afectación Respiratoria

- Hipoventilación nocturna (y, posteriormente diurna)

- Tos inefectiva

- Se debe de sospechar ante cefalea, cansancio, falta de concentración y disminución del apetito

- El fracaso respiratorio es la principal causa de muerte*

3. Afectación Cardíaca

- Trastornos de la conducción

- Miocardiopatía hipertrófica o dilatada a partir de los 10 años

- La escasa movilidad en muchas ocasiones indica una miocardiopatía subclínica

- 20% de los pacientes su fallecimiento es de causa cardíaca*

4. Afectación Osteoarticular

- Aparecen contracturas y retracciones en las articulaciones menos movilizadas (las retracciones aquíleas aparecen precozmente de forma característica)

- 90% de los pacientes presentan escoliosis (habitualmente tras la pérdida de la deambulación)

- Presentan riesgo de fractura alto

- Y osteoporosis por la movilidad reducida

5. Afectación Cognitiva

- Globalmente el cociente intelectual se encuentra a 1 desviación estándar por debajo de la media 

- Es más común que afecte la inteligencia verbal

Diagnóstico

- El diagnóstico es clínico

Puede empezar con problemas cognitivos como retraso del lenguaje, retraso global del desarrollo o trastorno de conducta

- A la sospecha -> realizar estudio de CK  (una CK normal descarta el diagnóstico)

- El diagnóstico definitivo se realiza mediante la biopsia muscular o el estudio genético:

1. Biopsia Muscular:

- Muestra un patrón distrófico con desestructuración de la arquitectura muscular normal e incremento del tejido conectivo-adiposo endomisial

- Se utilizan 3 anticuerpos que reconocen 3 regiones de la proteína:

Amino-terminal (DYS3, exón 10-12)

Región intermedia de bastón (DYS1, exón 31)

Carboxi-terminal (DYS2, 17 últimos aminoácidos)

- En las mujeres portadoras, se observa un patrón de tinción en "mosaico" con fibras distrofina-positivas y fibras distrofina-negativas

- En los casos diagnosticados, es necesario identificar la anomalía genética

2. Estudio Genético:

- Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) puede detectar deleciones o duplicaciones

- Si el estudio resulta negativo se debe de detectar la mutación puntual secuenciando el gen DMD, se tienen 2 opciones:

Se podría secuenciar directamente el gen

O bien, hacer una biopsia muscular que confirme el diagnóstico

Tratamiento

Se debe de instaurar un tratamiento multidisciplinar precoz, que incluye la administración de corticoides y el adecuado manejo respiratorio, cardiaco, nutricional y ortopédico.

1. Tratamiento Farmacológico: Corticoides

- Enlentece la progresión de la debilidad de DMD

- Dosis Establecida: 0.75 mg/kg día de Prednisona o 0.9 mg/kg día de Deflazacort

- Se ha demostrado la estabilizar la funcionalidad motora de 6 meses a 2 años de media, mejorar la función respiratoria y reducir la aparición de escoliosis

- Es posible el uso de Corticoides 10 días si y 10 no, manteniendo la misma dosis o la administración exclusiva de fines de semana (5 mg/kg en sábado y domingo)

- Efectos Secundarios más frecuentes: aumento de peso, cambios estéticos (aspecto cushingoide, hirsutismo y acné) y trastorno de conducta

- Ayudarse de suplementos de Calcio y vitamina D

2. Fisioterapia y Actividad Física

- Estiramiento muscular

- Natación 

- Evitar el ejercicio contra resistencia porque puede favorecer el daño muscular

3. Ortesis y Cirugía Ortopédica

- La ortesis se emplean en la prevención de contracturas

- Fase Ambulatoria: férulas antiequino nocturnas para intentar frenar la retracción aquílea

- Ortesis de Pie-Tobillo-Rodilla: son útiles par prolongar la marcha en la fase que anticipa la pérdida de la misma

- La escolisis se interviene cuando el ángulo de Cobb se encuentra entre 20°-40°

4. Manejo Respiratorio

- Fase Ambulatoria: evaluar la FVC anualmente mínimo

- Cada 6 meses se debe de determinar la FVC en sedestación, saturación de O2 con pulsioximetría y el flujo máximo de tos

- La hipoventilación sintomática es indicación de ventilación mecánica no invasiva, lo cual mejora la calidad de vida y reduce la morbimortalidad precoz derivada de la alteración respiratoria

- Se recomienda la vacunación frente a gripe y neumococo

5. Manejo Cardiológico

- Se debe de tener una rutina anualmente de electrocardiograma y ecocardiograma

- En caso de la miocardiopatía, el tratamiento de primera línea son los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA), seguidos de los bloqueadores beta y los diuréticos

6. Nutrición

- Fase Ambulatoria: la actividad física reducida y el uso de corticoides favorecen el sobrepeso.

- Fases Finales: la nutrición puede estar comprometida debido a la debilidad de la musculatura masticatoria y deglutoria; se puede valorar la necesidad de gastrostomía

7. Intervención Cognitiva

- Se indicará la necesidad de logopedia, psicoterapia o adaptación curricular

8. Anestesia

- Se recomienda anestésicos por vía intravenosa por el riesgo de hipertermia maligna-like y rabdomiólisis de los anestésicos inhalados, como halotano o isoflurano

Distrofia Muscular de Becker

En cuanto a la Distrofia de Becker, esta es una distrofia más leve, esta igualmente ligado al cromosoma X, que casi se limita a los varones y que transmiten las mujeres.

Causa debilidad e hipertrofia en los mismos músculos que la distrofia de Duchenne, aunque al inicio es mucho más tardío (edad media - 12 años; límites de 5 a 45 años)

Manifestaciones Clínicas

A diferencia de la distrofia de Duchenne, los de Becker conservan su capacidad para levantar la cabeza del todo al estar acostados, las funciones psíquicas suelen ser normales y la frecuencia de la afección cardiaca no es menor que la otra.

Fisiopatología

*Ya se comento en la distrofia anterior.

Ya que tienen el mismo afectación en el cromosoma X, pero en cuanto a Becker esta esta afectado parcialmente ya que como se comentó, se produce una proteína en menor cantidad o parcialmente funcional lo que ocasiona una patología más leve.

Diagnóstico

Se puede identificar genéticamente por las mutaciones genéticas y para medir los niveles de distrofina se hace en muestras de biopsia de músculo 

Tratamiento

- No se cuenta con un tratamiento específico para ninguna de las distrofias musculares

- Aunque por control y retraso de las complicaciones de las distrofias se puede hacer uso como anteriormente se mencionó, los corticoides, fisioterapia, actividad física moderada, ortesis, evaluación cardiaca, respiratoria, nutrición, incluso el uso de anestesia

BIBLIOGRAFÍA

- Artículo, actualización. Distrofia muscular de Duchenne. Camacho Salas, Ana

- Principios de Neurología, Adams y Víctor. Edición: 9