Es una enfermedad autoinmune que se produce por el bloqueo postsináptico de la placa mioneural a través de autoanticuerpos que se unen a los Receptores de Acetilcolina (RACh) o a moléculas de la membrana postsináptica (relacionadas con la unión neuromuscular), lo que genera fatiga y debilidad muscular localizada o generalizada con predominio proximal y curso fluctuante
El defecto se basa en la disminución del número de receptores de Acetilcolina activos en las uniones neuromusculares, a causa de un ataque inmunitario mediado por anticuerpos
Si es muy severa puede comprometer músculos respiratorios (diafragme y músculos intercostales), llegando el paciente a requerir ventilación mecánica e intubación endotraqueal; este cuadro se le conoce como "crisis miasténica"
Epidemiología
- Afecta a todos los grupos de edad.
Tiene una incidencia máxima en mujeres de 21 a 39 años y en menor medida en varones de 50 a 69 años
La crisis se presenta en un 15 a 30% de los pacientes con MG, sobre todo en los 2 a 3 primeros años realizado el diagnóstico, incluso pueden ser precipitados por fármacos
Patogenia
Ya que existe una disminución en cuanto al número de Receptores de Acetilcolina (RACh), los pliegues postsinápticos se encuentran aplanados o simplificados, lo que creara una transmisión deficiente.
Entonces sí:
Se desconoce el mecanismo de la desregulación, aunque se cree que puede ser por una infección bacteriana o viral
La menor eficiencia de la transmisión neuromuscular, en combinación con el debilitamiento normal, hace que se activen cada vez menos fibras musculares por acción de impulsos nerviosos sucesivos y se intensifique la debilidad ósea lo que provocara la fatiga miasténica.
En la MG con anticuerpos anti RACh se pueden encontrar anormalidades tímicas (hiperplasia y timoma), cuyos centros germinales las células B generarían los anticuerpos principalmente contra la región más inmunogénica que son las unidades alfa
Predominan las subclases de tipo:
- IgG3 (anticuerpo específico de los RACh)
- IgG1 (generador de la fijación de complemento)
Que interfieren con la transmisión neuromuscular, activando 3 mecanismos:
1. Bloquean la unión de la acetilcolina con su receptor o inhibe la apertura de los canales iónicos
2. Generan la formación de complejos de ataque de membrana
3. Incrementan la endocitosis y degradación del receptor de acetilcolina
De un 12 a 26% existen anti RACh negativos, por lo que hay que pensar en otros anticuerpos como los anticuerpos anti-MUSK (IgG4) no fijador de complemento que bloquea la transmisión neuromuscular interfiriendo en la interacción de la LRP4/MuSK, sus mecanismos alterarían el desarrollo embrionario de la unión neuromuscular como el mantenimiento de la sinapsis postnatal lo que conduce inestabilidad dicha unión y la distribución más dispersa de los RACh, lo que interfiere con su interacción con la acetilcolina
Factores de Riesgo
- Fármacos
- Contaminación
- Patógenos
- Infecciones virales (Epstein-Barr, Citomegalovirus, Virus del Nilo)
Presencia de antígenos leucocitarios:
Inicio temprano: HLA-DR3 y HLA-B8
Inicio tardío: HLA-DR2, HLA-B7 y HLA-DRB1 15.01
La presencia de otras patologías autoinmunes:
- Trastornos tiroideos
- Lupus eritematoso Sistémico
- Trastorno del espectro de la neuromielitis óptica
Clasificación
Se puede dividir en base a la edad:
- Pediátrica: miastenia neonatal transitoria y síndromes miasténicos congénitos
- Antes de los 19 años: miastenia gravis juvenil
- Adultos: se toman en cuenta los mecanismos autoinmunes y el estado del timo en subgrupos
Cuadro Clínico
Las manifestaciones cardinales de la MG son debilidad y fatiga
La edad de inicio temprano ocurre en menores de 50 años, mientras que los de inicio tardío es en mayores de 50 años
La debilidad muscular se intensifica con el uso repetido de los músculos en las horas finales del día y puede mejorar después del reposo o sueño
Su distribución característica es: músculos craneales, párpados y extraoculares, de los cuales las manifestaciones iniciales son diplopía y ptosis (puede ser unilateral completa y cuando es bilateral es asimétrica) o combinación de ambos
La debilidad facial ocasiona que el paciente muestre una expresión de "refunfuño" cuando intenta sonreír
La debilidad al masticar se nota cuando ocurren varios intentos de morder algo como un trozo de carne.
El habla puede tener un timbre nasal por la debilidad del paladar blando y una característica disártrica (ininteligibilidad) "apagada" por debilidad de la lengua. Además de dificultad para la deglución, debido a la misma debilidad del paladar blando, lengua o faringe que ocasionará reflujo nasal y broncoaspiración de líquidos y alimentos
Puede presentarse debilidad cervical lo que creara una caída de la cabeza y dolor.
La debilidad bulbar que genera dificultad respiratoria, manifestada como disnea, ortopnea por compromiso de músculos como el diafragma
Y la
debilidad en extremidades es simétrico a predominio proximal evidenciando por maniobras de fatigabilidad, en raras ocasiones puede ser distal y mostrar la
"mano miasténica" como primer y único signo de la enfermedad
Diagnóstico
Se basa en la sospecha clínica (historia clínica y examen neurológico) en busca de fatiga con las maniobras de fatigabilidad, sin arreflexia ni disminución de las sensaciones o funciones neurológicas.
Además de la positividad de un test de anticuerpos específicos, test neurofisiológicos o prueba farmacológica
En el caso de la MG leve u ocular, puede salir los test negativos, pero si se realizan pruebas auxiliares pueden confirmar el diagnóstico.
El test de hielo confirma la miastenia, debido a que la ptosis palpebral puede disminuir con el frío (mecanismo: el párpado se eleva con la reducción de la actividad de la acetilcolinesterasa, aumentando la disponibilidad y eficiencia de la acetilcolina para provocar la despolarización en la placa), tiene una sensibilidad del 96% y especificidad del 88%
Otros exámenes auxiliares se pueden dividir en:
Farmacológico
- Test de Tensilon o Prueba de Edrofonio (se administran 10 mg de Edrofonio intravenoso; inicialmente se administra 2 mg y se observa por 90 segundos, dependiendo de la respuesta se va administrando de 3 a 8 mg hasta la elevación del párpado)
Su mecanismo se basa en suprimir la acción de la acetilcolinesterasa, lo cual permite a la acetilcolina permanecer más tiempo en la hendidura postsináptica e interactuar con su receptor incrementando la duración y amplitud del potencial de placa terminal.
Su efecto inicia a los 30 segundos aproximadamente y su duración consta de 5 a 10 min
Tiene una sensibilidad de 71.5% a 95%
Efectos Adversos: hipotensión y bradicardia, en caso de presentarse administrar Atropina de 0.4 a 2 mg, además de náusea, diarrea, sialorrea, síntomas intensos de síncope o fasciculaciones
Inmunológico
- La sensibilidad del dosaje de anticuerpos es bajo, pero tiene una especificidad del 99%
Neurofisiológico
- Estimulación repetitiva del nervio motor: es el estudio neurofisiológico más usado, estimula a bajas frecuencias (2 a 5 Hz) por 5 segundos al menos 2 nervios motores, uno distal y otro proximal. Debe producir una disminución de la amplitud del potencial de placa terminal en al menos 10% para considerar la prueba positiva.
Tiene una sensibilidad de MG Generalizada de 53 a 100% y de MG ocular del 10 al 17%
- Electromiografía del fibra única: es una técnica de registro donde se usa una aguja especial para identificar y registrar el potencial de acción de una fibra muscular individual. Cuenta con una sensibilidad del 82 al 99%
Exámenes por imagen
- Tomografía de Tórax con contraste o una Resonancia Magnética
Si se sospecha de una patología maligna en el timo se usa: Cintigrafía de Somatostatina
Diagnóstico Diferencial
- Miastenia farmacoinducida
- Síndromes miasténicos congénitos
- Síndrome miasténico de Lambert-Eaton
- Neurastenia
- Enfermedad tiroidea
- Síndrome de Horner
- Síndrome de Miller Fisher
- Hiperparatiroidismo
- Botulismo
- Lesiones intracraneales voluminosas
- Distrofia bucofaríngea
- Miopatía mitocondrial
- Esclerosis lateral amiotrófica
- Neuropatía
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es llegar a la mínima manifestación donde el paciente no tenga síntomas o no tenga limitaciones funcionales
Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchEI)
- Proporcionan tratamiento sintomático temporal
- Mecanismo: inhiben la destrucción de acetilcolina en la unión neuromuscular, por lo que aumenta la disponibilidad de ésta para estimular a su receptor y facilitar la activación y contracción muscular
- Dosis: iniciar con 30 mg de Piridostigmina 4 veces al día por 2 a 4 días; luego 60 mg 4 veces al día por 5 días y evaluar efectos. De ser necesario aumentar a 90 mg 4 veces al día
- Tratamiento concomitante: Prednisona y cuando se haya logrado estabilizar el cuadro clínico y el paciente se muestre asintomático, retirar de 30 a 60 mg de Piridostigmina por semana hasta conseguir la dosis mínima efectiva
- Efectos Adversos: hipermovilidad gastrointestinal, aumento de sudoración, aumento de secreciones respiratorias y gastrointestinales, bradicardia. Efectos nicotínicos: fasciculaciones y calambres musculares
Inmunoterapia
- El objetivo es inducir y mantener la remisión de los síntomas, este es considerado el tratamiento definitivo de MG
- Mecanismo: suprime la producción de anticuerpos patogénicos o del daño inducido por dichos anticuerpos
- Corticosteroides: iniciar con Prednisona 10 mg en días alternos por 3 dosis y aumentar 10 mg cada 3 dosis hasta que los síntomas mejoren.
Dosis Máxima: 100 mg en días alternos o 1.5 mg/kg para MG generalizada
- Azatioprina: es un agente inmunosupresor de primera línea
Efectos Adversos: síntomas pseudogripales, disturbios gastrointestinales, pancreatitis, hepatitis, elevación de enzimas hepáticas, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, linfoma, síndromes mielodisplásicos, infeccones oportunistas
- Rituximab: es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el marcador de superficie celular CD20 de las células B, genera depleción de linfocitos B por unos 6 a 9 meses.
Indicación: MG refractaria a tratamiento en combinación con otros inmunosupresores y se considera su uso en MG generalizada severa
Efectos Adversos: reacciones de hipersensibilidad, fiebre, escalofríos, trombocitopenia, síndromes de liberación de citoquinas, leucoencefalopatía multifocal progresiva
- Ciclosporina A: es un inhibidor de la función de células T, a través de la inhibición de la señalización de Calcineurina.
Efecto más rápido de 4 a 6 semanas. Dosis recomendada: 5 a 6 mg/kg/día, después de aumentar 2 a 2.5 mg/kg/día
- Micofenolato de mofetilo: su metabolismo activo es el ácido micofenólico, es un inhibidor de la síntesis de purinas y deteriora la proliferación selectiva de linfocitos.
Dosis típica: 1000 mg 2 veces al día. Dosis Máxima: 3000 mg al día
- Tracolimus: es un inhibidor de la proliferación de las células T activas por el camino de calcio-calcineurina, también actúa en la liberación de calcio mediada por el receptor de rianodina del retículo sarcoplásmico para potenciar la contracción en el músculo esquelético.
Dosis Efectiva: 3 a 5 mg/día
- Ciclofosfamida: tiene propiedades inmunosupresoras, puede usarse a MG severa con pobre respuesta a terapia estándar y en MG con tumor timico
- Eculizumab: es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con alta afinidad a la proteína C5 del complemento, inhibe la escisión enzimática de las proteínas C5a y C5b y previene la quimiotaxis inducida por C5a de células proinflamatorias y la formación del complejo de ataque de membrana inducido por C5b
Recambio plasmático e inmunoglobulinas
- Inmunoglobulinas endovenosas (IVIG): suprimen la producción de anticuerpos, tiene actividad antiidiotipo, interfieren con moléculas coestimuladoras e inhiben la activación del complemento y formación del complejo de ataque de membrana, modula la expresión y función de los receptores Fc en macrófagos y altera la activación, diferenciación y funciones efectoras de las células T.
En MG debe inhibir la cascada del complemento y competir con autoanticuerpos por los sitios de unión en la membrana postsináptica
- Recambio plasmático terapéutico (RPT): remueve los componentes no celulares de la sangre por centrifugación o separación plasmática. Recomendado para MG seronegativa y MG anti-MuSK.
No esta recomendado los recambios repetidos
Timectomía
- Se realizan mediante una esternotomía media o una técnica transcervical abierta, pero actualmente las técnicas mínimamente invasivas como la timectomía video endoscópica
- Es más eficaz en MG cuando se realiza tempranamente en la enfermedad (primeros 2 años del diagnóstico) y en pacientes jóvenes (<45 años) con MG generalizada en quienes no se usó terapia inmunosupresora
- Signos clínicos suelen reducirse alrededor de los 24 meses después de la operación
- Timoma tiene indicación quirúrgica. Su factor pronóstico más importante es el estadiaje y la histología del tumor
Pautas del manejo general en MG
- Iniciar tratamiento con Piridostigmina
- Si no se alivian los síntomas debe combinarse con glucocorticoides orales
- Si no resultan los corticoides, son necesarios dosis altas, debe iniciarse tratamiento con un ahorrador de corticoide con Azatioprina
- Timectomía debe realizarse con anormalidades en el timo (hiperplasia o tumor), timoma
- Timectomía efectiva en inicio temprano de timoma, anticuerpos anti-RACh positivos e hiperplasia timica
- Timectomía no es considerado tratamiento de primera línea de MG de inicio tardío sin Timoma
- Piridostigmina puede reducirse luego de la cirugía
MG en embarazo
- Se debe tener una planificación del embarazo
- La mayoría empeora durante los primeros meses postparto
- Piridostigmina es el tratamiento de primera línea
- Los inhibidores de acetilcolinesterasa endovenosos pueden producir contracciones uterinas
- La Prednisona es agente inmunosupresor de elección
- Micofenolato de mofetilo aumenta el riesgo de teratogenicidad y está contraindicado
- Posponer después del parto TC y Timectomía
- En la eclampsia están contraindicados los barbitúricos o fenitoína
- Bebés nacidos de madres con MG, se debe de buscar evidencia de debilidad miasténica transitoria
- La artrogrifosis fetal es una complicación rara
BIBLIOGRAFÍA
- Artículo de Revisión. Actualización en Miastenia Gravis. Rev Neuropsiquiatr 80, 2017. Autores: Sheila Castro-Suarez, César Caparó-Zamalloa, María Meza-Vega
- Jameson J. Larry, Medicina Interna. Editorial: McGraw-Hill. 2da edición, 2018
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